• 主要目標
• 這項 II 期 FORT-1 試驗的中期分析評估了成纖維細胞生長因子受體 (FGFR) 抑製劑羅加替尼與化療在根據先前治療過的FGFR1或FGFR3 mRNA過表達選擇的晚期或轉移性尿路上皮癌患者中的療效和安全性與鉑化療 。
• 產生的知識
• 在根據FGFR1 / 3 mRNA 陽性選擇的患者中 ，羅加替尼與化療的療效結果相當 。一項探索性分析表明 ，rogaratinib 可能對FGFR3 mRNA 過表達和FGFR DNA 改變的患者產生更大的抗腫瘤益處 ，值得進一步研究 。
• 關聯
• 據我們所知 ，這些是在根據FGFR mRNA 陽性尿路上皮癌選擇的患者中比較 FGFR 靶向治療與標準護理化療的第一個報告數據 。

基因改變導致的 FGFR 信號異常激活會影響各種癌症的腫瘤發生和進展 ，包括晚期肌肉浸潤性 UC 。7 - 9在四種已知的 FGFR 亞型中 ，FGFR3突變已在高達 42% 的所有 UC 、高達 20% 的轉移性疾病病例和高達 15% 的肌肉浸潤性膀胱腫瘤中被發現 。9 - 12然而 ，一項研究表明 ，42% 沒有可檢測到FGFR3 DNA 突變的膀胱腫瘤具有 FGFR3 蛋白過表達 ，這表明患有野生型或FGFR3突變腫瘤的患者可以從 FGFR 靶向治療中受益 。11激活PIK3CA突變和RAS與實體瘤（包括 UC）中對 FGFR 抑製的抗性相關 ，13-16這意味著具有野生型 PIK3CA 或 RAS 的患者可能表現出對FGFR 抑製的改善反應 。

Rogaratinib (Bayer AG, Berlin, Germany) 是一種口服 FGFR1-4 抑製劑 ，在一項基於FGFR1-3 mRNA 過表達選擇的晚期癌症患者的 I 期研究（ClinicalTrials.gov 標識符 ： NCT01976741 ）中顯示出有希望的療效和安全性和/或FGFR3激活突變/易位 。17在一部分晚期肌肉浸潤性 UC 患者中 ，ORR 為 24% (12/51) 。回顧性分析支持PIK3CA或RAS突變與 FGFR 抑製抗性的關聯 。17

我們介紹了 FORT-1（ClinicalTrials.gov 標識符 ： NCT03410693 ）的 II 期部分的計劃外中期分析結果 ，這是一項 II/III 期 、隨機 、開放標簽研究 ，評估 rogaratinib 與化療對FGFR mRNA-患者的療效 。既往接受過鉑類化療的陽性晚期或轉移性 UC 。

研究設計和患者

這項前瞻性 、II 期 、隨機 、開放標簽 、多中心試驗包括FGFR檢測 、篩查 、治療和隨訪（數據補充 ，僅限在線） 。該研究在亞洲 、歐洲 、北美和澳大利亞的 161 家學術醫療中心/醫院進行 。FGFR檢測由研究者決定在篩查前 ≤ 90 天對年齡≥ 18 歲且經組織學或細胞學證實（包括膀胱 、腎盂 、輸尿管和尿道）局部晚期或轉移性 UC 的患者進行 。患者必須具有東部腫瘤協作組的體能狀態為 0 或 1 並且可獲得存檔或新鮮的腫瘤活檢 。僅FGFR1 / 3患者mRNA 陽性腫瘤（FGFR1或FGFR3 mRNA 的高表達）有資格繼續篩查（數據補充） 。

所有患者均提供書麵知情同意書 。根據良好臨床實踐指南和赫爾辛基宣言 ，研究中心指定的機構審查委員會或同等機構在研究開始前批準了協議（僅限在線） 。

隨機分配

符合條件的FGFR1 / 3 mRNA 表達腫瘤患者按 1:1 隨機分配接受羅加替尼或研究者確定的靜脈化療 。隨機分配根據是否存在PIK3CA -/ RAS激活突變 、是否存在先前的免疫療法以及高/低修正的四因素 Bellmunt 風險評分進行分層 。18

程序

我們使用原位雜交（RNAscope ；由 Advanced Cell Diagnostics, Newark, CA 與 Leica Biosesystems, Newcastle, United Kingdom 合作開發）集中評估FGFR1或FGFR3 mRNA 表達 ，將高FGFR mRNA 表達定義為 RNAscope 評分為 3+或 4+。17在FGFR測試期間 ，我們使用基於聚合酶鏈反應的臨床試驗分析（LabCorp ，伯靈頓 ，北卡羅來納州）集中測試來自腫瘤活檢的 DNA 的PIK3CA和/或RAS突變 。因為PIK3CA和/或RAS的流行率低於預期抗性突變 ，我們使用由 TARGOS Molecular Pathology GmbH（Kassel ，Germany）執行的靶向 Illumina MiSeq panel（Illumina ，Inc，San Diego ，CA）再次確認所有入組患者中不存在或存在 。探索性FGFR3 DNA 突變和融合測試使用 OmniSeq 綜合靶向下一代測序麵板（OmniSeq ，Buffalo ，NY） ，次要等位基因頻率截止值為 5% 。

rogaratinib 的起始劑量為 800 mg ，每天口服兩次 ，連續 3 周周期 。化療可包括靜脈注射多西他賽 75 mg/m 2 、紫杉醇 175 mg/m 2或長春氟寧 320 mg/m 2每 3 周一次 。患者繼續治療直到放射學或臨床疾病進展 、不可接受的毒性或退出 。

我們在基線時 、每 6 周至第 18 周以及之後每 9 周使用實體瘤 1.1 版中的反應評估標準對腫瘤進行集中評估 。對於在沒有疾病進展的情況下停止治療的患者 ，評估持續至少 30 天 。

我們在篩選時 、每個周期的第 1 天給藥前和停藥後 14 天內收集血液樣本用於生物標誌物分析 ，並在給藥前第 1-5 天和 0.5-給藥後1.5小時 。

結果

計劃中的 II/III 期研究的主要終點是 OS 。次要終點包括 PFS 、ORR 、疾病控製率 (DCR) 、反應持續時間 、安全性和耐受性 。在整個治療期間 、停藥後 14 天內以及最後一次研究治療後最多 30 天內評估安全性 ，包括評估視網膜病變 。≥ 2 級視網膜疾病被認為具有特殊意義 ，並在整個研究過程中進行監測（數據補充） 。治療中出現的不良事件 (TEAE) 使用監管活動醫學詞典 22.1 版進行分類 ，並使用國家癌症研究所不良事件通用術語標準 4.03 版進行分級 。

統計分析

該研究的 II 期部分旨在達到 90% 的功效 ，以檢測FGFR mRNA 陽性的野生型患者的 rogaratinib（假設 ORR = 30%）和化療（假設 ORR = 10%）之間的 ORR 差異PIK3CA / RAS 。假設單側 alpha 為 0.1 ，功效為 90% ，PIK3CA和RAS的突變率約為 25%在研究人群中 ，按照 1:1 的隨機分配比例 ，根據 Fisher 精確檢驗 ，大約 116 名此類患者將被納入計劃的 ORR 分析中 。II 期計劃在前 116 名入組患者完成 4.5 個月的治療後結束 ，屆時將執行計劃的 ORR 分析 。如果沒有證明無效 ，招募到 II 期的患者將自動繼續進入 III 期而不會中斷（數據補充） 。

我們分析了所有隨機分配的患者（完整分析集）的療效 。安全人群包括接受≥1劑研究治療的患者 。使用 Fisher 精確檢驗比較 ORR 和 DCR 。使用 Kaplan-Meier 方法估計中位 OS 和 PFS 。使用分層 Cox 比例風險和分層時序檢驗計算 OS 和 PFS 的風險比和 95% CI 。使用反向 Kaplan-Meier 方法計算中位隨訪時間 。

在研究期間出現潛在的死亡失衡後 ，數據監測委員會建議暫停入組並將羅加替尼的每日劑量從 800 毫克減少到 600 毫克 ，每天兩次 ，以進行進一步評估 。由於治療組之間的療效相似 ，申辦方決定於 2019 年 3 月 8 日停止進一步納入該研究 。本報告描述了截至 2019 年 11 月 25 日數據截止日期的療效和安全性的中期分析（數據補充） 。

我們對隨機分配的患者的腫瘤樣本進行了回顧性探索性重新評分 ，因為高FGFR1或FGFR3 mRNA 表達（RNAscope 評分 3+ 或 4+ ；數據補充）的腫瘤檢測呈陽性的患者比例高於預期 。我們使用邏輯回歸模型（數據補充）分析了羅加替尼暴露與安全性之間的關係 。